Nació en el Palacio Real de Sintra en enero de 1432. Era hermano de Juana de Portugal y, por tanto, tío de Juana la Beltraneja.

Su interés por ampliar sus conquistas en África a finales de los años 50 y 60 le proporcionaron el apodo de 'El Africano'. Tras la muerte de su tío Enrique el Navegante en 1460, dejó de prestar interés a las expediciones de exploración del Océano Atlántico.

En 1465 y 1466, su cuñado Enrique IV trató de forjar una alianza con Portugal, tanteando la boda entre Isabel y su cuñado Alfonso V de Portugal, una opción apoyada por su esposa Juana y su valido Pacheco.

Veían en esta jugada la manera de desembarazarse de la princesa, alejándola de Castilla. Además, tenían planes de casar en un futuro a la pequeña Juana con el heredero de Isabel y Alfonso V, con lo cual la hija de Enrique IV y Juana sería la sucesora de ambos tronos y acabaría uniendo las coronas de Castilla y Portugal.

Pero la historia dio muchas vueltas...